干扰RNA筛选发现乳腺癌抵抗药物治疗的关键

干扰RNA筛选发现乳腺癌抵抗药物治疗的关键 [标签:url] [标签:科室] 摘要：研究人员在筛选结果中发现PDK1这种激酶的表达发生下调以后能够增加ER阳性MCF-7细胞对ribociclib的敏感性。利用GSK2334470这种药物分子对PDK1进行药物抑制再联合使用ribociclib或者palbociclib(另外一种CDK抑制剂)可以协同抑制一系列ER阳性乳腺癌细胞系的增殖并促进凋亡。 近日，美国范德堡大学的研究人员在国际学术期刊CancerResearch上发表了一项最新研究进展，他们为了发现雌激素受体阳性乳腺癌细胞抵抗CDK4/6抑制剂的机制，使用全激酶组siRNA筛选来发现发生下调以后能够增加细胞对ribociclib这种药物的敏感性的激酶。 研究人员在筛选结果中发现PDK1这种激酶的表达发生下调以后能够增加ER阳性MCF-7细胞对ribociclib的敏感性。利用GSK2334470这种药物分子对PDK1进行药物抑制再联合使用ribociclib或者palbociclib(另外一种CDK抑制剂)可以协同抑制一系列ER阳性乳腺癌细胞系的增殖并促进凋亡。 研究人员还在进行了慢 物暴露处理之后筛选出抵抗ribociclib的MCF-7，T47D和HCC1428细胞，并且发现相比于对药物敏感的细胞来说，这些细胞内PDK1，P-RSK2，P-AKT和P-S6都会出现增加。 细胞周期分析结果表明抑制CDK4/6无法诱导抵抗ribociclib的细胞发生G1期暂停，S期缩减以及细胞衰老。发生药物抵抗的细胞会表现出P-CDK2，cyclinA，cyclinD，cyclinE以及S477/T479P-AKT的显著升高，S477/T479是AKT上CDK2依赖性的磷酸化位点，磷酸化的发生仅限于细胞周期的S期，对于AKT发挥全部激酶活性非常重要。 研究人员还发现GSK2334470或者CDK抑制剂dinaciclib能够使那些对ribociclib产生抵抗的细胞重新获得对CDK4/6抑制剂的药物敏感性;但是ribociclib/GSK2334470这种药物组合对产生药物抵抗的细胞的抑制作用要比ribociclib/dinaciclib更加强力。ribociclib/GSK233447可以完全消除P-Rb，P-S6，P-RSK2，P-CDK2，cyclinA，cyclinD1和cyclinE的表达，但是ribociclib/dinaciclib无法实现。 更进一步的研究表明，ribociclib联合GSK233447或PI3Kα抑制剂alpelisib能够诱导MCF-7异种移植小鼠模型的 退化。最后研究人员还发现在经过palbociclib的短期治疗后，ER阳性的 表现出PDK1，P-S6和cyclinD1表达水平的增加。这些数据表明PI3K/PDK1在介导 细胞获得对CDK4/6抑制剂的抵抗方面发挥重要作用。